Carcinoma polmonare con fusione RET positiva: un campo rivoluzionato dalla scienza
Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con fusione RET è un sottotipo raro e definito a livello molecolare di tumore al polmone. Per molti anni, i pazienti con questa diagnosi hanno avuto a disposizione opzioni terapeutiche limitate. La situazione è cambiata in modo significativo.
Nuovi dati presentati al Congresso annuale 2026 dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) dimostrano che le terapie mirate sono ora disponibili per diversi stadi del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con fusione RET positiva, con ulteriori opzioni in fase di sviluppo per i pazienti il cui tumore ha sviluppato resistenza ai trattamenti esistenti.
Questa pagina spiega cos’è il carcinoma polmonare RET-fusione positivo, come viene diagnosticato, quali trattamenti sono attualmente disponibili e cosa comportano le ultime scoperte scientifiche per le persone che convivono con questa diagnosi.
Che cos’è una fusione RET?
Il gene RET fornisce le istruzioni per la produzione di una proteina coinvolta nella normale crescita e sopravvivenza cellulare. In alcuni tumori polmonari, il gene RET si unisce in modo anomalo a un altro gene. Questa unione è chiamata fusione. La proteina di fusione che ne deriva rimane permanentemente attiva, inviando segnali continui che stimolano la crescita delle cellule tumorali.
Le fusioni RET non sono causate dal fumo. Si verificano come errore casuale nel processo di replicazione o riparazione del DNA. I pazienti affetti da carcinoma polmonare con fusione RET positiva sono per lo più adulti giovani e fumatori occasionali o non fumatori, sebbene chiunque possa sviluppare questo sottotipo di tumore.
Il gene più comune che entra in fusione con RET è il KIF5B, responsabile di circa il 65% delle fusioni RET nell’adenocarcinoma polmonare. Il secondo più comune è il CCDC6. Le ricerche presentate all’ASCO 2026 suggeriscono che il gene con cui si verifica la fusione possa influenzare il comportamento del tumore e la sua risposta a determinati trattamenti. Si tratta di un’area di ricerca molto attiva.
Quanto è diffuso il carcinoma polmonare con fusione RET positiva?
Le fusioni RET si riscontrano in circa l’1-2% di tutti i casi di NSCLC. Il NSCLC rappresenta circa l’85% di tutte le diagnosi di tumore al polmone. In Europa, dove ogni anno a quasi 400.000 persone viene diagnosticato un tumore al polmone, ciò significa che ogni anno diverse migliaia di persone potrebbero presentare una malattia con fusione RET positiva.
Poiché la percentuale è esigua, il carcinoma polmonare con fusione RET è classificato come un sottotipo molecolare raro. Tuttavia, il numero di persone colpite a livello globale è significativo e la comunità scientifica ha investito in modo sostanziale nello sviluppo di trattamenti specifici per questo gruppo.
Come viene diagnosticato il carcinoma polmonare con fusione RET positiva?
Le fusioni RET vengono identificate tramite test sui biomarcatori, in particolare attraverso una tecnica denominata sequenziamento di nuova generazione (NGS). L’NGS consente di analizzare il tessuto tumorale o, in alcuni casi, un campione di sangue (biopsia liquida) per individuare alterazioni genetiche, tra cui le fusioni RET.
L’esecuzione di un pannello completo di test sui biomarcatori al momento della diagnosi è fondamentale per chiunque sia affetto da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). In assenza di tali test, una fusione del gene RET non verrà individuata e potrebbero non essere proposte opzioni terapeutiche mirate. Idealmente, i test dovrebbero essere effettuati prima di prendere qualsiasi decisione terapeutica.
Se ti è stato diagnosticato un carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e non ti sono stati effettuati test completi sui biomarcatori, chiedi al tuo oncologo se il test NGS è disponibile e indicato nel tuo caso.
Quali trattamenti sono disponibili?
Terapie mirate per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato o metastatico con fusione RET positiva
Attualmente sono stati approvati due inibitori selettivi della RET per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato o metastatico con fusione RET positiva.
Il selpercatinib (Retevmo) è stato il primo inibitore RET altamente selettivo ad ottenere l’approvazione. Ha dimostrato una sopravvivenza libera da progressione superiore rispetto alla chemioterapia associata all’immunoterapia in pazienti non precedentemente trattati affetti da NSCLC avanzato positivo alla fusione RET. Il selpercatinib viene somministrato per via orale sotto forma di capsule, due volte al giorno. Ha dimostrato efficacia contro le metastasi cerebrali, il che è clinicamente rilevante poiché i tumori positivi alla fusione RET possono diffondersi al cervello.
Il pralsetinib (Gavreto) è il secondo inibitore selettivo della RET approvato per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico con fusione RET positiva. I dati di fase 3 dello studio AcceleRET-Lung, presentati all’ASCO 2026, hanno dimostrato che il pralsetinib ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia standard, con una mediana di 18,7 mesi contro 9,0 mesi. Anche i tassi di risposta sono risultati sostanzialmente più elevati con il pralsetinib (65,5% contro 41,6%). In questo studio è stato osservato un aumento del tasso di infezioni con il pralsetinib; si raccomanda pertanto di monitorare attentamente l’insorgenza di infezioni.
Entrambi i farmaci rappresentano un progresso significativo rispetto alla sola chemioterapia e sono generalmente preferiti come trattamento di prima linea per i pazienti affetti da NSCLC avanzato positivo alla fusione RET, qualora siano disponibili.
Terapia adiuvante per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio precoce con fusione RET positiva
Fino al 2026, nessuna terapia mirata era stata approvata per l’uso post-operatorio nei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio precoce con fusione RET positiva. Questa lacuna nella cura comportava che i pazienti sottoposti a intervento chirurgico rimanessero esposti a un rischio significativo di recidiva del tumore, senza alcuna opzione terapeutica mirata in grado di ridurre tale rischio.
I risultati dello studio di fase 3 LIBRETTO-432, presentati alla sessione plenaria dell’ASCO 2026 e pubblicati contemporaneamente sul *New England Journal of Medicine*, colmano direttamente questa lacuna.
Lo studio LIBRETTO-432 ha arruolato 151 pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con fusione RET positiva, in stadio da IB a IIIA, provenienti da 22 paesi. I partecipanti avevano già completato il trattamento chirurgico o la radioterapia. Sono stati assegnati in modo casuale a ricevere selpercatinib adiuvante o placebo per un periodo massimo di tre anni.
Nei pazienti con malattia in stadio da II a IIIA, il gruppo oggetto dell’analisi primaria, il tasso di sopravvivenza libera da eventi a due anni è stato del 91,5% con selpercatinib rispetto al 61,1% con placebo. Ciò rappresenta una riduzione dell’83% del rischio di recidiva, progressione o decesso (rapporto di rischio 0,172). Nella popolazione più ampia con stadio da IB a IIIA, la sopravvivenza libera da eventi a due anni è stata del 93,8% con selpercatinib rispetto al 69,6% con placebo.
Gli effetti indesiderati associati al trattamento adiuvante con selpercatinib erano coerenti con il suo profilo noto. Gli eventi più comuni di grado 3 o superiore sono stati l’aumento degli enzimi epatici e l’ipertensione. Questi sono stati generalmente gestibili mediante aggiustamenti della dose. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
LIBRETTO-432 segue un modello già consolidato in altri sottotipi di carcinoma polmonare definiti a livello molecolare. L’osimertinib adiuvante nella malattia EGFR-positiva (ADAURA) e l’alectinib adiuvante nella malattia ALK-positiva (ALINA) hanno dimostrato benefici simili dopo l’intervento chirurgico. Il settore sta ora estendendo la terapia mirata a stadi più precoci, prendendo in considerazione molteplici fattori patogenici.
Gli esperti presenti all’ASCO 2026 hanno definito questi risultati “rivoluzionari per la pratica clinica”, sottolineando che la terapia mirata ha ormai dimostrato di apportare benefici in diversi stadi del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con fusione RET positiva, sulla scia dei precedenti successi ottenuti nei casi di malattia EGFR-positiva e ALK-positiva.
I dati sulla sopravvivenza globale dello studio LIBRETTO-432 non sono ancora definitivi e sarà necessario un follow-up più lungo.
Il selpercatinib è già stato approvato in Europa per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato con fusione RET positiva. L’indicazione adiuvante presentata all’ASCO 2026 non è ancora stata autorizzata in Europa. Seguirà un esame da parte delle autorità regolatorie. Lung Cancer Europe aggiornerà questa pagina man mano che il processo andrà avanti.
Come si prospetta il futuro?
Le ricerche presentate all’ASCO 2026 hanno inoltre messo in luce diversi inibitori RET di nuova generazione attualmente in fase di sviluppo, che affrontano una sfida fondamentale: cosa succede quando un tumore con fusione RET smette di rispondere al selpercatinib o al pralsetinib.
Il lunbotinib è un inibitore RET di nuova generazione in grado di penetrare nella barriera emato-encefalica, oggetto di uno studio clinico pivotale di fase II condotto in Cina, mentre è attualmente in corso uno studio su una popolazione occidentale. Nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto chemioterapia e immunoterapia, il tasso di risposta confermata è stato dell’87,1%. Nei pazienti non trattati in precedenza, è stato dell’81,3%. Tra i pazienti con metastasi cerebrali al basale, i tassi di risposta sono stati rispettivamente dell’82,6% e del 75,0%, con risposte intracraniche complete osservate in entrambi i gruppi.
Il Soxataltinib (SY-5007) ha dimostrato un tasso di risposta confermata pari al 90,0% in uno studio di fase III di conferma condotto su pazienti non trattati in precedenza affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con fusione RET positiva. Al momento dell'analisi, la sopravvivenza mediana libera da progressione non era stata ancora raggiunta.
APS03118 è un inibitore RET di nuova generazione specificamente progettato per il trattamento di pazienti il cui tumore ha sviluppato resistenza agli inibitori RET selettivi di prima generazione, quali selpercatinib o pralsetinib. I primi dati della fase I mostrano un tasso di risposta del 23% nei pazienti che non hanno risposto a un precedente trattamento con inibitori RET e che non presentano mutazioni di resistenza di bypass note, con segnali promettenti anche in quelli con mutazioni di resistenza specifiche. È stato osservato un tasso di risposta dell’80% nei pazienti mai sottoposti a trattamento.
Questi farmaci non sono ancora stati approvati e sono disponibili solo nell'ambito di studi clinici. Rappresentano la nuova generazione di opzioni attualmente oggetto di studio per una popolazione le cui esigenze continuano a essere prese sul serio dalla comunità scientifica.
La ricerca sta inoltre esaminando il ruolo dei partner di fusione nella previsione della risposta al trattamento, l’impatto delle mutazioni concomitanti, come quella del gene TP53, e il modo in cui i test sui biomarcatori possano essere utilizzati per orientare la sequenza terapeutica nel corso del tempo.
Cosa si dovrebbe fare in caso di carcinoma polmonare con fusione RET positiva?
Informati sui test sui biomarcatori. Se ti è stato diagnosticato un carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e non ti è stata ancora effettuata un’analisi genomica completa, chiedi al tuo oncologo se è disponibile il test NGS. Conoscere il proprio sottotipo molecolare è fondamentale per poter accedere a una terapia mirata.
Chiedi informazioni sul tuo partner di fusione. Se i risultati dei tuoi esami indicano una fusione del gene RET, chiedi con quale gene si è fuso il tuo RET. Alcune ricerche suggeriscono che questo dettaglio potrebbe assumere un’importanza sempre maggiore nelle decisioni terapeutiche.
Informati sulle sperimentazioni cliniche. Gli inibitori RET di nuova generazione sono attualmente oggetto di studi clinici in tutto il mondo. Se hai già seguito un trattamento e stai cercando ulteriori opzioni terapeutiche, chiedi al tuo oncologo se ci sono sperimentazioni cliniche a cui potresti partecipare.
Entra in contatto con altre persone. Convivere con un sottotipo molecolare raro di tumore al polmone può far sentire isolati. Lung Cancer Europe mette in contatto persone di tutta Europa affette da tumore al polmone e le loro famiglie. Le nostre organizzazioni affiliate e la nostra comunità possono offrire sostegno, informazioni e opportunità di contatto.
Informazioni su questa pagina
Questa pagina è stata realizzata da Lung Cancer Europe e riporta dati scientifici pubblicati e abstract presentati in occasione del Congresso annuale dell’ASCO del 2026. Non sostituisce in alcun modo una consulenza medica personalizzata. La disponibilità dei trattamenti varia da un paese all’altro in Europa. Si prega di rivolgersi al proprio oncologo per discutere delle opzioni più adatte alla propria situazione.
Fonti principali: Studio LIBRETTO-432 (Goldman et al., NEJM 2026); AcceleRET-Lung (Popat et al., ASCO 2026, abstract 8504); fase II di Lunbotinib (Zhou et al., ASCO 2026, abstract 8505); fase III di Soxataltinib (Xiong et al., ASCO 2026, abstract 8639); APS03118 fase I (Lu et al., ASCO 2026, abstract 8617); Caratteristiche dei partner di fusione RET (Sun et al., ASCO 2026, abstract 8615).