Cosa potrebbe significare una nuova scoperta sull’acido ferrico per l’immunoterapia contro il cancro ai polmoni?
Immagine: Istituto Nazionale per il Cancro
Una nuova ricerca pubblicata su *Nature Cancer* ha individuato nell’accumulo di ferro uno dei fattori scatenanti della distruzione delle cellule immunitarie CAR-T. Analizziamo cosa potrebbe significare questa scoperta inaspettata per il futuro del trattamento del cancro al polmone.
Negli ultimi dieci anni l’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento del cancro ai polmoni. Per alcuni pazienti, garantisce risposte che durano anni. Ma per molti altri, alla fine il trattamento smette di funzionare e le ragioni non sono sempre chiare.
Una nuova ricerca pubblicata questa settimana su *Nature Cancer* mette in luce un fattore sorprendente e in gran parte trascurato: il ferro.
La scoperta
Lo studio, condotto da ricercatori dell’Università di Zhejiang in Cina, si è concentrato sulla terapia con cellule CAR-T, una forma di immunoterapia in cui le cellule T del paziente stesso vengono geneticamente modificate per individuare e distruggere le cellule tumorali. La terapia CAR-T ha prodotto risultati notevoli nei tumori del sangue, ma spesso le risposte non sono durature.
Analizzando campioni di sangue prelevati da pazienti affetti da mieloma multiplo e leucemia linfoblastica acuta in diversi momenti successivi all’infusione delle cellule CAR-T, i ricercatori hanno individuato un andamento costante. Dopo un periodo iniziale di rapida espansione, le cellule CAR-T sono entrate in quella che i ricercatori descrivono come una “fase di diminuzione”, ovvero un periodo caratterizzato da un forte calo. Durante questa fase, le cellule hanno mostrato chiari segni di un tipo specifico di morte cellulare denominato ferroptosi.
La ferroptosi (dal latino ferrum, che significa ferro) è una forma di morte cellulare causata da un danno ossidativo dipendente dal ferro. Quando il ferro si accumula all’interno di una cellula, innesca una reazione a catena che ossida i grassi presenti nella membrana cellulare, finendo per distruggerla dall’interno. I ricercatori hanno scoperto che livelli elevati di ferro nel sangue dopo l’infusione di CAR-T erano direttamente collegati a questo processo e che i pazienti con livelli di ferro più elevati prima del trattamento presentavano esiti peggiori.
Il risultato relativo all'ACSL4
La scoperta più significativa dal punto di vista terapeutico riguarda un gene chiamato ACSL4. Questo gene produce un enzima che incorpora determinati grassi nelle membrane cellulari — grassi che sono altamente sensibili al danno ossidativo indotto dal ferro. Maggiore è l’attività dell’ACSL4, più la cellula diventa vulnerabile alla ferroptosi.
Il ferro non si limita ad aumentare modestamente l’attività dell’ACSL4. Esso attiva l’enzima attraverso un processo chiamato fosforilazione, innescando di fatto il programma di ferroptosi. Quando i ricercatori hanno utilizzato la tecnologia di editing genetico CRISPR per eliminare l’ACSL4 dalle cellule CAR-T, queste ultime sono diventate altamente resistenti alla morte indotta dal ferro, hanno mantenuto più a lungo la loro funzione antitumorale, hanno mostrato un minore esaurimento e hanno prodotto un’eliminazione del tumore più duratura nei modelli animali, senza innescare pericolosi effetti collaterali infiammatori.
È importante sottolineare che i ricercatori hanno testato questo approccio anche su un modello di tumore solido, non solo sui tumori del sangue. Le cellule CAR-T con knockout di ACSL4 hanno mostrato prestazioni notevolmente migliorate contro i tumori solidi, con tassi di remissione completa quasi triplicati rispetto alle cellule CAR-T standard. È proprio questa scoperta a rendere la ricerca rilevante anche al di là dei tumori specifici oggetto dello studio.
Cosa potrebbe significare questo per il cancro ai polmoni
I dati clinici riportati in questo studio riguardano i tumori del sangue, e sarebbe inesatto affermare che la ricerca dimostri direttamente un effetto sul cancro al polmone. Tuttavia, il meccanismo biologico che essa mette in luce è rilevante per tutti i tipi di tumore e merita particolare attenzione nel contesto dell’immunoterapia contro il cancro al polmone.
È noto che il microambiente tumorale nel carcinoma polmonare sia ricco di ferro. I linfociti T CD8+, sui quali si basano le terapie con inibitori dei checkpoint come il pembrolizumab, presentano la stessa fondamentale vulnerabilità alla ferroptosi identificata in questa ricerca. Lo studio dimostra chiaramente che i linfociti T CD8+ esausti sono in particolare i più sensibili alla morte indotta dal ferro e che l’esaurimento dei linfociti T nel microambiente tumorale del carcinoma polmonare rappresenta una delle sfide principali per il miglioramento dei risultati dell’immunoterapia.
Nulla di tutto ciò costituisce una prova del fatto che il ferro comprometta l’immunoterapia contro il cancro al polmone. Tuttavia, solleva una questione davvero importante: se l’accumulo di ferro può distruggere le cellule immunitarie ingegnerizzate nei tumori del sangue e se, come suggerisce questa ricerca, lo stesso meccanismo opera anche nei tumori solidi, quale ruolo potrebbe svolgere la biologia del ferro nel microambiente tumorale del cancro al polmone?
Cosa potrebbe cambiare nella pratica
I ricercatori hanno individuato due approcci pratici che hanno migliorato i risultati nei loro modelli. Il primo consisteva nel trattare le cellule CAR-T con un farmaco in grado di bloccare la ferroptosi, chiamato ferrostatina-1, durante il processo di produzione prima dell’infusione. Il secondo, di effetto più duraturo, era la delezione genetica del gene ACSL4 nelle stesse cellule CAR-T.
È emerso inoltre un dato interessante riguardo ai livelli basali di ferro. I pazienti che presentavano concentrazioni sieriche più elevate di ferritina e ferro prima del trattamento hanno mostrato una tendenza verso esiti peggiori. I ricercatori sottolineano che tale dato deve essere verificato su coorti più ampie e che il ferro sierico è influenzato da molti fattori, tra cui la chemioterapia e l’infiammazione. Tuttavia, ciò suggerisce la possibilità che il monitoraggio dei livelli di ferro possa un giorno diventare parte integrante della preparazione al trattamento.
Uno sguardo al futuro
Questa ricerca non comporta cambiamenti immediati nel trattamento del cancro al polmone. La terapia CAR-T non è ancora la terapia standard per il cancro al polmone e i risultati clinici qui riportati riguardano specificamente i tumori del sangue. Tuttavia, il meccanismo biologico che essa mette in luce – l’accumulo di ferro che provoca la morte delle cellule immunitarie attraverso la ferroptosi – è rilevante per tutti i tipi di tumore, e i dati relativi ai tumori solidi suggeriscono che meriti una seria attenzione da parte dei ricercatori che operano in questo campo.
Per chi sta sviluppando la prossima generazione di immunoterapie per il cancro al polmone, questo studio aggiunge un nuovo obiettivo alla mappa. La manipolazione genetica delle cellule immunitarie in modo che possano resistere alla ferroptosi, oppure l’identificazione dei pazienti la cui biologia del ferro li rende particolarmente vulnerabili al fallimento terapeutico, potrebbero migliorare in modo significativo gli esiti clinici.
La scoperta che un processo così fondamentale come il metabolismo del ferro possa determinare la sopravvivenza o la morte di una cellula immunitaria e, di conseguenza, l’efficacia di una terapia, ci ricorda quanta complessità si celi ancora dietro la superficie della biologia del cancro.
Per saperne di più
I seguenti articoli ad accesso libero forniscono ulteriori approfondimenti sugli aspetti scientifici alla base di questa ricerca:
Nota: attualmente disponibile come manoscritto non revisionato, in attesa della pubblicazione definitiva.