TROP2 e il cancro al polmone: cosa sappiamo finora
Al momento, TROP2 è spesso citato nelle notizie relative alla ricerca sul cancro al polmone. Questo articolo spiega di cosa si tratta, quali risultati sono emersi dagli studi clinici e quali trattamenti sono approvati in Europa.
Che cos’è TROP2?
La TROP2 è una proteina presente sulla superficie di molte cellule epiteliali. Spesso si riscontra in concentrazioni più elevate nei tumori solidi, tra cui molti carcinomi polmonari non a piccole cellule.
Questa differenza rende TROP2 un bersaglio utile. È possibile progettare un farmaco in grado di individuare le cellule che ne presentano una maggiore quantità.
Quali farmaci agiscono su di esso?
I principali sono i coniugati anticorpo-farmaco, solitamente abbreviati in ADC.
Un ADC è composto da tre parti:
Un anticorpo che riconosce la proteina TROP2 e si lega ad essa
Un farmaco chemioterapico, denominato “payload”
Un elemento di collegamento che tiene insieme le due parti
Dopo che l’ADC si è legato alla cellula, di solito viene assorbito al suo interno, dove rilascia il proprio carico attivo. Alcuni carichi attivi possono influire anche sulle cellule tumorali vicine.
L'obiettivo è somministrare la chemioterapia alle cellule tumorali, risparmiando al contempo i tessuti sani. Questi farmaci sono comunque chemioterapici. La differenza sta nel modo in cui vengono somministrati.
Tre farmaci ADC a base di TROP2 sono stati approvati in qualche parte del mondo:
Sacituzumab govitecan
Datopotamab deruxtecan (nome commerciale Datroway)
Sacituzumab tirumotecan
Tutti e tre utilizzano principi attivi appartenenti alla famiglia degli inibitori della topoisomerasi I, ma si differenziano per l’anticorpo, il linker, il principio attivo e la quantità di farmaco legata a ciascun anticorpo. Sono inoltre in fase di studio diversi altri ADC mirati a TROP2 nel cancro al polmone.
Quali sono stati i risultati delle sperimentazioni?
I risultati sono contrastanti.
Lo studio TROPION-Lung01 ha confrontato il datopotamab deruxtecan con il docetaxel in pazienti che avevano già ricevuto un trattamento. Il farmaco ha ritardato leggermente la crescita del tumore: 4,4 mesi rispetto a 3,7 mesi. Il numero di pazienti che hanno risposto al trattamento è risultato superiore: 26,4% rispetto al 12,8%. Lo studio non ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale, che è stata di 12,9 mesi rispetto a 11,8 mesi. Il beneficio è stato osservato principalmente nei pazienti con carcinoma polmonare non squamoso. Nei pazienti con carcinoma polmonare squamoso, i risultati con l’ADC sono stati inferiori rispetto a quelli ottenuti con il docetaxel.
Lo studio EVOKE-01 ha messo a confronto sacituzumab govitecan con docetaxel. Non ha raggiunto il suo obiettivo principale. La sopravvivenza globale è stata di 11,1 mesi rispetto a 9,8 mesi, senza raggiungere la significatività statistica.
Lo studio OptiTROP-Lung04 ha valutato il sacituzumab tirumotecan in pazienti affetti da carcinoma polmonare non squamoso con mutazione dell’EGFR, nei quali il trattamento mirato all’EGFR aveva smesso di funzionare. Lo studio ha dato esito positivo. La crescita del tumore è stata ritardata di 8,3 mesi rispetto ai 4,3 mesi osservati con la chemioterapia, e i pazienti hanno inoltre mostrato una sopravvivenza globale significativamente più lunga. I risultati sono stati pubblicati online sul *New England Journal of Medicine* nell’ottobre 2025.
OptiTROP-Lung06 Nel luglio 2026, Kelun-Biotech ha annunciato che questo studio aveva raggiunto l’endpoint relativo alla sopravvivenza libera da progressione. Lo studio ha messo a confronto sacituzumab tirumotecan più pembrolizumab con la chemioterapia più pembrolizumab, in pazienti affetti da carcinoma polmonare non squamoso, PD-L1-negativo e non trattato in precedenza. I risultati numerici non sono ancora stati pubblicati, pertanto non è nota l’entità del beneficio.
Il livello di TROP2 permette di prevedere chi ne trarrà beneficio?
Non in modo così semplice.
Gli esami di laboratorio standard misurano la quantità di TROP2 presente. Sulla base di tali esami, tale quantità non ha permesso di prevedere chi avrebbe ottenuto buoni risultati.
Un test computazionale più recente non si limita a valutare la quantità di TROP2 presente, ma ne esamina anche la distribuzione tra la membrana cellulare e l’interno della cellula. In un’analisi esplorativa dello studio TROPION-Lung01, questo modello sembrava identificare i pazienti con maggiore probabilità di trarre beneficio dal datopotamab deruxtecan. Nei soggetti risultati positivi al test, la crescita del tumore è stata ritardata di 7,2 mesi, rispetto ai 4,1 mesi osservati con il docetaxel. I soggetti risultati negativi al test non hanno riscontrato alcun beneficio.
Questa analisi è stata condotta a seguito dello studio clinico, e il test e la sua soglia sono stati sviluppati utilizzando i dati dello studio stesso. Non si tratta ancora di un test di routine convalidato.
Uno studio clinico denominato TROPION-Lung17 sta attualmente valutando direttamente questo approccio, arruolando esclusivamente soggetti risultati positivi al test basato su questo biomarcatore.
Quali sono gli effetti collaterali?
Gli effetti collaterali variano a seconda dei diversi ADC a base di TROP2.
L’infiammazione della bocca e i disturbi della superficie oculare, quali secchezza oculare o sensazione di sabbia negli occhi, sono associati in particolare al datopotamab deruxtecan. La bassa conta dei neutrofili e la diarrea sono più frequenti con il sacituzumab govitecan. Nausea, stanchezza e bassa conta ematica si riscontrano in tutto il gruppo.
La cura preventiva della bocca e degli occhi, un attento monitoraggio e un trattamento tempestivo possono ridurre la gravità di questi effetti e aiutare le persone a proseguire la terapia.
La malattia polmonare interstiziale e la polmonite rappresentano un rischio raro ma potenzialmente grave. Per malattia polmonare interstiziale si intende un’infiammazione del tessuto polmonare, che talvolta può diventare grave o portare alla formazione di cicatrici. Nello studio TROPION-Lung01, si sono verificati casi confermati di malattia polmonare interstiziale o polmonite correlate al farmaco in 26 pazienti (8,8%) trattati con datopotamab deruxtecan, inclusi sette eventi di grado 5 (2,4%). In quattro di questi sette casi, i ricercatori hanno valutato la causa primaria di morte come la progressione della malattia.
Cosa è autorizzato in Europa?
Attualmente nell'UE non è approvato alcun coniugato anticorpo-farmaco contro il TROP2 per il trattamento del cancro ai polmoni.
Datroway è autorizzato nell’UE per il trattamento del cancro al seno, ma non per quello al polmone. Nel giugno 2026, il Comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA ha raccomandato un’ulteriore indicazione per Datroway, ovvero il trattamento di prima linea di alcuni pazienti adulti affetti da carcinoma mammario triplo-negativo non resecabile o metastatico. Non si trattava di un’indicazione per il cancro al polmone ed è ancora necessaria una decisione definitiva da parte della Commissione europea.
Il sacituzumab tirumotecan è stato approvato in Cina.
Nel giugno 2025, la FDA ha concesso a Datroway l’approvazione accelerata negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con mutazione dell’EGFR, che avevano precedentemente ricevuto un trattamento mirato all’EGFR e una chemioterapia a base di platino.
Le linee guida aggiornate dell’ESMO sul carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico con dipendenza da oncogeni indicano che il datopotamab deruxtecan può essere preso in considerazione in caso di progressione della malattia dopo trattamento con un TKI dell’EGFR e una chemioterapia a due farmaci a base di platino. La raccomandazione è classificata come di grado III, B e il trattamento ha un punteggio di beneficio ESMO-MCBS pari a 2. Le linee guida precisano inoltre che il farmaco è approvato dalla FDA ma non dall’EMA.
Un trattamento può quindi essere incluso in una linea guida clinica anche se non dispone ancora di un'autorizzazione all'immissione in commercio dell'UE per tale indicazione.
Cosa succederà ora
Sono attualmente in corso diversi studi clinici di fase 3. Le principali questioni ancora aperte riguardano la possibilità che i miglioramenti nella sopravvivenza libera da progressione si traducano in una sopravvivenza globale più lunga, e quando, o se, questi farmaci saranno approvati in Europa per il trattamento del cancro al polmone.
Un altro aspetto importante è se il test TROP2 entrerà a far parte delle cure di routine, qualora gli studi attualmente in corso confermino che è in grado di individuare i soggetti che potrebbero trarne maggior beneficio.
Fonti
Istituto Nazionale per il Cancro. Coniugati anticorpo-farmaco (ADC).
Ahn MJ, Tanaka K, Paz-Ares L, et al. Datopotamab Deruxtecan rispetto al docetaxel nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato o metastatico precedentemente trattato: lo studio randomizzato, in aperto, di fase III TROPION-Lung01. Journal of Clinical Oncology. 2025.
Bardia A, et al. EVOKE-01: sacituzumab govitecan rispetto al docetaxel nel carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico precedentemente trattato. Journal of Clinical Oncology.
Zhou C, et al. Sacituzumab tirumotecan rispetto alla chemioterapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con mutazione dell’EGFR (OptiTROP-Lung04). New England Journal of Medicine.
Kelun-Biotech. Lo studio di fase III OptiTROP-Lung06 ha raggiunto il suo endpoint primario.
Associazione Internazionale per lo Studio del Cancro al Polmone (IASLC). Il rapporto di membrana normalizzato di TROP2, ottenuto tramite punteggio quantitativo continuo, è predittivo degli esiti clinici nello studio TROPION-Lung01.
Agenzia europea per i medicinali (EMA). Datroway (EPAR).
Agenzia europea per i medicinali (EMA). Parere positivo del CHMP: variazione relativa a Datroway (giugno 2026).
Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti. La FDA concede l’approvazione accelerata a datopotamab deruxtecan-dlnk per il carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione dell’EGFR.
Società europea di oncologia medica (ESMO). Linee guida aggiornate: carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico con dipendenza da oncogeni.
ClinicalTrials.gov. TROPION-Lung17 (NCT06702735).Ulteriori approfondimenti
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