I risultati completi dello studio di fase 3 DeLLphi-305, presentati al Simposio presidenziale del Congresso ESMO 2026 a Madrid, dimostrano che l’aggiunta di tarlatamab al trattamento di mantenimento con durvalumab ha prolungato la sopravvivenza dei pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso la cui malattia non aveva subito progressione dopo la chemioterapia-immunoterapia iniziale.
Che cos’è DeLLphi-305?
DeLLphi-305 (NCT06211036) è uno studio clinico globale di fase 3 condotto su 563 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC). Tutti i partecipanti allo studio erano già stati sottoposti a un trattamento di prima linea con durvalumab, chemioterapia a base di platino ed etoposide, e la loro malattia non aveva mostrato segni di progressione. A quel punto, ai pazienti è stato somministrato uno dei due trattamenti di mantenimento: durvalumab più tarlatamab oppure durvalumab in monoterapia.
Il durvalumab (Imfinzi) è un’immunoterapia già utilizzata in Europa e nel Regno Unito come parte del trattamento di prima linea per il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) di tipo ES. Il tarlatamab (Imdelltra) agisce in modo diverso. Si tratta di un anticorpo bispecifico con due bracci: uno si lega al CD3 sui linfociti T, mentre l’altro si lega al DLL3, una proteina presente sulla maggior parte delle cellule del carcinoma polmonare a piccole cellule. Questo avvicina la cellula T alla cellula tumorale e stimola la cellula T ad attaccare la cellula cancerosa. Il tarlatamab è già approvato nell’UE e nel Regno Unito per i pazienti il cui carcinoma polmonare a piccole cellule è recidivato dopo un precedente trattamento. Lo studio DeLLphi-305 ha valutato cosa succede quando il tarlatamab viene somministrato prima, subito dopo il trattamento di prima linea, invece di attendere la recidiva del tumore.
Il diagramma riportato di seguito illustra come i due farmaci agiscono in sinergia: il tarlatamab funge da ponte tra la cellula T e la cellula tumorale, mentre il durvalumab impedisce alla cellula tumorale di disattivare l'attacco della cellula T.
Come agiscono in sinergia tarlatamab e durvalumab. Tarlatamab si lega al CD3 presente sui linfociti T e al DLL3 presente sulle cellule tumorali, formando una sinapsi citolitica che attiva i linfociti T. Durvalumab si lega al PD-L1 presente sulle cellule tumorali, bloccando il segnale che altrimenti verrebbe utilizzato per inibire l’attacco dei linfociti T. Schema realizzato per Lung Cancer Europe utilizzando Illustrae.
Lo studio ha coinvolto pazienti con metastasi cerebrali trattate e non trattate che non causavano sintomi, un gruppo spesso escluso dagli studi clinici ma comune nel carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso.
I risultati
563 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento combinato (282 pazienti) o al solo durvalumab (281 pazienti). Dopo un follow-up mediano di circa 16 mesi in entrambi i gruppi, la terapia combinata ha migliorato la sopravvivenza, il tempo senza progressione della malattia e la probabilità di regressione del tumore:
Median overall survival was 21.1 months with the combination, compared with 12.7 months with durvalumab alone (hazard ratio 0.42, 95% confidence interval 0.32 to 0.54, P<0.001). A hazard ratio of 0.42 means the risk of death at any given point was reduced by 58% with the combination.
Il 79,4% dei pazienti trattati con la terapia combinata era ancora in vita a 12 mesi, rispetto al 53,3% di quelli trattati con durvalumab in monoterapia.
Median progression-free survival was 7.4 months with the combination, compared with 1.9 months with durvalumab alone (hazard ratio 0.34, P<0.001).
The tumour shrank in 26.4% of people on the combination, compared with 4.1% on durvalumab alone (P<0.001).
Questi dati fanno seguito al risultato preliminare annunciato da Amgen e AstraZeneca nel settembre 2026, quando lo studio clinico aveva raggiunto il suo obiettivo principale di migliorare la sopravvivenza globale, senza tuttavia fornire cifre precise in quella fase. I dati completi presentati all’ESMO forniscono ora i dettagli alla base di quell’annuncio.
Sicurezza
Secondo i risultati diffusi da AstraZeneca e la pubblicazione contestuale sul *New England Journal of Medicine*, gli effetti collaterali correlati al trattamento di grado 3 o 4 si sono verificati nel 20,9% dei pazienti trattati con la terapia combinata, rispetto al 10,8% di quelli trattati con durvalumab in monoterapia.
La sindrome da rilascio di citochine, un effetto noto dei trattamenti con inibitori delle cellule T come il tarlatamab, si è verificata nel 49,6% dei pazienti trattati con la terapia combinata, rispetto all’1,4% di quelli trattati con durvalumab in monoterapia. La maggior parte dei casi era di basso grado; solo nello 0,4% dei pazienti la sindrome da rilascio di citochine è stata classificata di grado 3 o superiore. Un effetto correlato, denominato sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie, si è verificato nell’1,1% dei pazienti trattati con la terapia combinata, senza alcun caso classificato di grado 3 o superiore. Nel corso dello studio non si sono verificati decessi correlati a nessuno dei due effetti collaterali.
A causa del rischio di sindrome da rilascio di citochine, i pazienti che iniziano il trattamento con tarlatamab vengono tenuti sotto osservazione in ambiente ospedaliero per una o due ore dopo le prime due infusioni. In alcune regioni, tra cui l’Europa, questo periodo di osservazione dura da sei a otto ore. Ciò influisce sulle modalità e sui luoghi in cui il trattamento deve essere somministrato.
Non sono stati riscontrati problemi di sicurezza nuovi o inattesi con la combinazione, al di là di quanto già noto riguardo a ciascun farmaco preso singolarmente.
Cosa significa questo per i cittadini europei
Entrambi i farmaci sono già in uso in Europa e nel Regno Unito: il durvalumab nel trattamento di prima linea e il tarlatamab in caso di recidiva del tumore. Lo studio DeLLphi-305 ha valutato la possibilità di combinarli in una fase più precoce, subito dopo il trattamento di prima linea, invece di attendere la recidiva per somministrare il tarlatamab.
Si tratta di dati emersi in occasione di un convegno, non di un’approvazione normativa. Qualsiasi modifica al trattamento standard in Europa dovrà passare attraverso l’Agenzia europea per i medicinali e successivamente attraverso la valutazione nazionale delle tecnologie sanitarie, un processo che richiede tempo e si svolge in modo diverso in ogni paese.
I medici vorranno inoltre valutare come questa combinazione si posizioni rispetto alla terapia di mantenimento con lurbinectedin (Zepzelca), un’altra opzione utilizzata in questo contesto. Lo studio DeLLphi-305 non ha messo a confronto direttamente le due opzioni, pertanto tale confronto deriverà dall’analisi parallela dei due studi piuttosto che da un unico studio.
Fonti: Sands J, et al. "Trattamento di mantenimento con tarlatamab-durvalumab per il carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (DeLLphi-305)". New England Journal of Medicine, 24 ottobre 2026 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2609482